Actual problems in dentistry Actual problems in dentistry Проблемы стоматологии 2077-7566 2412-9461 82357 10.18481/2077-7566-2024-20-2-83-88 ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТОМАТОЛОГИЯ THERAPEUTIC DENTISTRY ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТОМАТОЛОГИЯ ANALYSIS OF THE CORRELATION BETWEEN PAPILLOMAVIRUS INFECTION AND THE EXPRESSION OF TUMOR SUPPRESSOR PROTEINS IN PATIENTS WITH ORAL EPITHELIAL DYSPLASIA АНАЛИЗ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ СВЯЗИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-СУПРЕССОРОВ ОПУХОЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ДИСПЛАЗИЯМИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА Степанов Михаил Александрович Stepanov Mihail Aleksandrovich stepanov_m_a@staff.sechenov.ru

кандидат медицинских наук;

candidate of medical sciences;

 Хисамиева Гузель Марселевна Hisamieva Guzel' Marselevna ggguzelkh@gmail.com Тарасенко Светлана Викторовна Tarasenko Svetlana Viktorovna prof_tarasenko@rambler.ru

доктор медицинских наук;

doctor of medical sciences;

 Ефремов Геннадий Дмитриевич Efremov Gennadiy Dmitrievich Efremov.gen@yandex.ru

кандидат медицинских наук;

candidate of medical sciences;

 Репина Светлана Игоревна Repina Svetlana Igorevna repina_s_i@staff.sechenov.ru

кандидат медицинских наук;

candidate of medical sciences;

 Белкин Владислав Олегович Belkin Vladislav O. vladbelkin2@gmail.com Дьячкова Екатерина Юрьевна Diachkova Ekaterina Yur'evna secu2003@mail.ru

кандидат медицинских наук;

candidate of medical sciences;

 Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Москва Россия First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov Moscow Russian Federation Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Москва Россия First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov Moscow Russian Federation Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Москва Россия First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov Moscow Russian Federation НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Москва Россия N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology Moscow Russian Federation Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Москва Россия First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov Moscow Russian Federation Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Москва Россия First Moscow State Medical University named after. I. M. Sechenova Moscow Russian Federation Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Москва Россия First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov Moscow Russian Federation 02 08 2024 02 08 2024 20 2 83 88 20 05 2024 https://dental-press.ru/en/nauka/article/82357/view

Данные отечественной и зарубежной литературы свидетельствуют о тесной патогенетической взаимосвязи экспрессии онкомаркеров p16 и p53, белков-супрессоров опухолей, с инвазией вируса папилломы человека (ВПЧ) у пациентов с предраковыми поражениями слизистой оболочки рта (СОР). Таким образом, представляется целесообразным оценить частоту выявления экспрессии онкомаркеров р16 и р53 методом иммуногистохимического исследования у пациентов с ВПЧ-позитивными и ВПЧ-негативными диспластическими поражениями СОР. Цель. Повышение эффективности диагностики поражений слизистой оболочки рта, ассоциированных с эпителиальной дисплазией. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 50 пациентов с установленными диагнозами «лейкоплакия» и «красный плоский лишай СОР» с признаками эпителиальной дисплазии. После оперативного вмешательства всем пациентам проводилось иммуногистохимическое исследование экспрессии белков p16 и p53 и ПЦР-исследование на папилломавирус. Оценивали соотношение частоты выявляемости экспрессии онкомаркеров в подгруппах в зависимости от ВПЧ-статуса. Результаты. Не было обнаружено статистически значимых различий в частоте выявляемости экспрессий онкомаркеров р53 (р = 0,161) и р16 (р = 0,21) в зависимости от ВПЧ-статуса пациентов. Также статистически незначимы были различия в частоте выявляемости экспрессий онкомаркеров р16 (р = 0,333) и р53 (р = 0,178) в зависимости от половой принадлежности. ВПЧ-положительный статус пациентов с эпителиальными дисплазиями СОР был статистически достоверно чаще ассоциирован с женским полом (р = 0,008). Заключение. Оценка экспрессии белков р16 и р53 не является надежным методом диагностики эпителиальной дисплазии СОР и ассоциированной с ней папилломавирусной инфекции. Существует необходимость поиска альтернативных и более точных молекулярных маркеров заболевания, а также большее количество наблюдений.

Data from domestic and foreign literature indicate a close pathogenetic relationship between the expression of cancer markers p16 and p53, tumor suppressor proteins, and the invasion of human papillomavirus (HPV) in patients with precancerous lesions of the oral mucosa. Thus, it seems advisable to evaluate the frequency of detection of the expression of cancer markers p16 and p53 by immunohistochemical examination in patients with HPV-positive and HPV-negative dysplastic lesions of the oral mucosa. The aim is to increase the effectiveness of the diagnosis of lesions of the oral mucosa associated with epithelial dysplasia. Materials and methods. The study involved 50 patients with established diagnoses of leukoplakia and lichen planus with signs of epithelial dysplasia. After surgery, all patients underwent an immunohistochemical study of the expression of proteins p16 and p53 and a PCR study for papillomavirus. The ratio of the frequency of detection of cancer marker expression in subgroups depending on the HPV status was evaluated. Results. There were no statistically significant differences in the frequency of detection of p53 (p = 0.161) and p16 (p = 0.21) cancer marker expressions depending on the HPV status of patients. There were also statistically insignificant differences in the frequency of detection of the expression of cancer markers p16 (p = 0.333) and p53 (p = 0.178) depending on gender. The HPV-positive status of patients with epithelial dysplasia of the oral mucosa was statistically significantly more often associated with the female sex (p = 0.008). Conclusion. The assessment of the expression of proteins p16 and p53 is not a reliable method for diagnosing oral epithelial dysplasia and associated papillomavirus infection. There is a need to search for alternative and more accurate molecular markers of the disease, as well as a greater number of observations.

 эпителиальная дисплазия белок-супрессор опухоли вирус папилломы человека диагностика потенциально злокачественных заболеваний слизистая оболочка рта p16 p53 epithelial dysplasia tumor suppressor protein human papillomavirus diagnosis of potentially malignant diseases oral mucosa p16 p53 - -

Abdulmajeed A.A., Farah C.S. Can immunohistochemistry serve as an alternative to subjective histopathological diagnosis of oral epithelial dysplasia? // Biomark Cancer. – 2013;5:49-60. doi: 10.4137/BIC.S12951. Abdulmajeed A.A., Farah C.S. Can immunohistochemistry serve as an alternative to subjective histopathological diagnosis of oral epithelial dysplasia? // Biomark Cancer. – 2013;5:49-60. doi: 10.4137/BIC.S12951. Anaya-Saavedra G., Vázquez-Garduño M. Oral HPV-associated dysplasia: is koilocytic dysplasia a separate entity? // Front Oral Health. – 2024;5:1363556. doi: 10.3389/froh.2024.1363556. Anaya-Saavedra G., Vázquez-Garduño M. Oral HPV-associated dysplasia: is koilocytic dysplasia a separate entity? // Front Oral Health. – 2024;5:1363556. doi: 10.3389/froh.2024.1363556. Bertoli H.K., Rasmussen C.L., Sand F.L., Albieri V., Norrild B., Verdoodt F., Kjaer S.K. Human papillomavirus and p16 in squamous cell carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vagina // Int J Cancer. – 2019;145(1):78-86. doi: 10.1002/ijc.32078. Bertoli H.K., Rasmussen C.L., Sand F.L., Albieri V., Norrild B., Verdoodt F., Kjaer S.K. Human papillomavirus and p16 in squamous cell carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vagina // Int J Cancer. – 2019;145(1):78-86. doi: 10.1002/ijc.32078. Pandya J.A., Boaz K., Natarajan S., Manaktala N., Nandita K.P., Lewis A.J. A correlation of immunohistochemical expression of TP53 and CDKN1A in oral epithelial dysplasia and oral squamous cell carcinoma // J Cancer Res Ther. – 2018;14(3):666-670. doi: 10.4103/0973-1482.180683. Pandya J.A., Boaz K., Natarajan S., Manaktala N., Nandita K.P., Lewis A.J. A correlation of immunohistochemical expression of TP53 and CDKN1A in oral epithelial dysplasia and oral squamous cell carcinoma // J Cancer Res Ther. – 2018;14(3):666-670. doi: 10.4103/0973-1482.180683. de la Cour C.D., Sperling C.D., Belmonte F., Syrjänen S., Verdoodt F., Kjaer S.K. Prevalence of human papillomavirus in oral epithelial dysplasia: Systematic review and meta-analysis // Head Neck. – 2020;42(10):2975-2984. doi: 10.1002/hed.26330. de la Cour C.D., Sperling C.D., Belmonte F., Syrjänen S., Verdoodt F., Kjaer S.K. Prevalence of human papillomavirus in oral epithelial dysplasia: Systematic review and meta-analysis // Head Neck. – 2020;42(10):2975-2984. doi: 10.1002/hed.26330. Gupta S., Jawanda M.K., Madhushankari G.S. Current challenges and the diagnostic pitfalls in the grading of epithelial dysplasia in oral potentially malignant disorders: A review // J Oral Biol Craniofac Res. – 2020;10(4):788-799. doi: 10.1016/j.jobcr.2020.09.005. Gupta S., Jawanda M.K., Madhushankari G.S. Current challenges and the diagnostic pitfalls in the grading of epithelial dysplasia in oral potentially malignant disorders: A review // J Oral Biol Craniofac Res. – 2020;10(4):788-799. doi: 10.1016/j.jobcr.2020.09.005. Gurín D., Slávik M., Shatokhina T., Kazda T., Šána J., Slabý O., Hermanová M. Current Perspective on HPV-Associated Oropharyngeal Carcinomas and the Role of p16 as a Surrogate Marker of High-Risk HPV // Klin Onkol. – 2019;32(4):252-260. English. doi: 10.14735/amko2019252. Gurín D., Slávik M., Shatokhina T., Kazda T., Šána J., Slabý O., Hermanová M. Current Perspective on HPV-Associated Oropharyngeal Carcinomas and the Role of p16 as a Surrogate Marker of High-Risk HPV // Klin Onkol. – 2019;32(4):252-260. English. doi: 10.14735/amko2019252. Iocca O., Sollecito T.P., Alawi F., Weinstein G.S., Newman J.G., De Virgilio A., Di Maio P., Spriano G., Pardiñas López S., Shanti R.M. Potentially malignant disorders of the oral cavity and oral dysplasia: A systematic review and meta-analysis of malignant transformation rate by subtype // Head Neck. – 2020;42(3):539-555. doi: 10.1002/hed.26006. Iocca O., Sollecito T.P., Alawi F., Weinstein G.S., Newman J.G., De Virgilio A., Di Maio P., Spriano G., Pardiñas López S., Shanti R.M. Potentially malignant disorders of the oral cavity and oral dysplasia: A systematic review and meta-analysis of malignant transformation rate by subtype // Head Neck. – 2020;42(3):539-555. doi: 10.1002/hed.26006. Kuo K.T., Hsiao C.H., Lin C.H., Kuo L.T., Huang S.H., Lin M.C. The biomarkers of human papillomavirus infection in tonsillar squamous cell carcinoma-molecular basis and predicting favorable outcome // Mod Pathol. – 2008;21(4):376-386. doi: 10.1038/modpathol.3800979. Kuo K.T., Hsiao C.H., Lin C.H., Kuo L.T., Huang S.H., Lin M.C. The biomarkers of human papillomavirus infection in tonsillar squamous cell carcinoma-molecular basis and predicting favorable outcome // Mod Pathol. – 2008;21(4):376-386. doi: 10.1038/modpathol.3800979. Lerman M.A., Almazrooa S., Lindeman N., Hall D., Villa A., Woo S.B. HPV-16 in a distinct subset of oral epithelial dysplasia // Mod Pathol. – 2017;30(12):1646-1654. doi: 10.1038/modpathol.2017.71. Lerman M.A., Almazrooa S., Lindeman N., Hall D., Villa A., Woo S.B. HPV-16 in a distinct subset of oral epithelial dysplasia // Mod Pathol. – 2017;30(12):1646-1654. doi: 10.1038/modpathol.2017.71. Lorini L., Bescós Atín C., Thavaraj S., Müller-Richter U., Alberola Ferranti M., Pamias Romero J., Sáez Barba M., de Pablo García-Cuenca A., Braña García I., Bossi P., Nuciforo P., Simonetti S. Overview of Oral Potentially Malignant Disorders: From Risk Factors to Specific Therapies // Cancers (Basel). – 2021;13(15):3696. doi: 10.3390/cancers13153696. Lorini L., Bescós Atín C., Thavaraj S., Müller-Richter U., Alberola Ferranti M., Pamias Romero J., Sáez Barba M., de Pablo García-Cuenca A., Braña García I., Bossi P., Nuciforo P., Simonetti S. Overview of Oral Potentially Malignant Disorders: From Risk Factors to Specific Therapies // Cancers (Basel). – 2021;13(15):3696. doi: 10.3390/cancers13153696. More P., Kheur S., Patekar D., Kheur M., Gupta A.A., Raj A.T., Patil S. Assessing the nature of the association of human papillomavirus in oral cancer with and without known risk factors // Transl Cancer Res. – 2020;9(4):3119-3125. doi: 10.21037/tcr.2020.03.81. More P., Kheur S., Patekar D., Kheur M., Gupta A.A., Raj A.T., Patil S. Assessing the nature of the association of human papillomavirus in oral cancer with and without known risk factors // Transl Cancer Res. – 2020;9(4):3119-3125. doi: 10.21037/tcr.2020.03.81. Nauta I.H., Rietbergen M.M., van Bokhoven A.A.J.D., Bloemena E., Lissenberg-Witte B.I., Heideman D.A.M., Baatenburg de Jong R.J., Brakenhoff R.H., Leemans C.R. Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing // Ann Oncol. – 2018;29(5):1273-1279. doi: 10.1093/annonc/mdy060. PMID: 29438466. Nauta I.H., Rietbergen M.M., van Bokhoven A.A.J.D., Bloemena E., Lissenberg-Witte B.I., Heideman D.A.M., Baatenburg de Jong R.J., Brakenhoff R.H., Leemans C.R. Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing // Ann Oncol. – 2018;29(5):1273-1279. doi: 10.1093/annonc/mdy060. PMID: 29438466. Normando A.G.C., dos Santos E.S., Sá Jamile de Oliveira, Busso-Lopes A.F., De Rossi T., Patroni Fábio Malta de Sá, Granato D.C., Guerra E.N.S., Santos-Silva A.R., Lopes M.A., Paes Leme A.F. A meta-analysis reveals the protein profile associated with malignant transformation of oral leukoplakia // Front. Oral. Health. – 2023;4:1088022. doi: 10.3389/froh.2023.1088022 Normando A.G.C., dos Santos E.S., Sá Jamile de Oliveira, Busso-Lopes A.F., De Rossi T., Patroni Fábio Malta de Sá, Granato D.C., Guerra E.N.S., Santos-Silva A.R., Lopes M.A., Paes Leme A.F. A meta-analysis reveals the protein profile associated with malignant transformation of oral leukoplakia // Front. Oral. Health. – 2023;4:1088022. doi: 10.3389/froh.2023.1088022 Radzki D., Kusiak A., Ordyniec-Kwaśnica I., Bondarczuk A. Human papillomavirus and leukoplakia of the oral cavity: a systematic review // Postepy Dermatol Alergol. – 2022;39(3):594-600. doi: 10.5114/ada.2021.107269. Radzki D., Kusiak A., Ordyniec-Kwaśnica I., Bondarczuk A. Human papillomavirus and leukoplakia of the oral cavity: a systematic review // Postepy Dermatol Alergol. – 2022;39(3):594-600. doi: 10.5114/ada.2021.107269. Ranganath K., Feng A.L., Franco R.A., Varvares M.A., Faquin W.C., Naunheim M.R., Saladi S.V. Molecular Biomarkers of Malignant Transformation in Head and Neck Dysplasia // Cancers (Basel). – 2022;14(22):5581. doi: 10.3390/cancers14225581. Ranganath K., Feng A.L., Franco R.A., Varvares M.A., Faquin W.C., Naunheim M.R., Saladi S.V. Molecular Biomarkers of Malignant Transformation in Head and Neck Dysplasia // Cancers (Basel). – 2022;14(22):5581. doi: 10.3390/cancers14225581. Sabu A., Mouli N.V.R., Tejaswini N., Rohit V., Nishitha G., Uppala D. Human Papillomavirus Detection in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma Using p16 Immunohistochemistry // Int J Appl Basic Med Res. – 2019;9(4):212-216. doi: 10.4103/ijabmr.IJABMR_221_18. Sabu A., Mouli N.V.R., Tejaswini N., Rohit V., Nishitha G., Uppala D. Human Papillomavirus Detection in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma Using p16 Immunohistochemistry // Int J Appl Basic Med Res. – 2019;9(4):212-216. doi: 10.4103/ijabmr.IJABMR_221_18. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J Clin. – 2021;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J Clin. – 2021;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Thankappan P., Ramadoss M.N., Joseph T.I., Augustine P.I., Shaga I.B., Thilak J. Human Papilloma Virus and Cancer Stem Cell markers in Oral Epithelial Dysplasia-An Immunohistochemical Study // Rambam Maimonides Med J. – 2021;12(4):e0028. doi: 10.5041/RMMJ.10451. Thankappan P., Ramadoss M.N., Joseph T.I., Augustine P.I., Shaga I.B., Thilak J. Human Papilloma Virus and Cancer Stem Cell markers in Oral Epithelial Dysplasia-An Immunohistochemical Study // Rambam Maimonides Med J. – 2021;12(4):e0028. doi: 10.5041/RMMJ.10451. Wang H., Sun R., Lin H., Hu W.H. P16INK4A as a surrogate biomarker for human papillomavirus-associated oropharyngeal carcinoma: consideration of some aspects // Cancer Sci. – 2013;104(12):1553-1559. doi: 10.1111/cas.12287. Wang H., Sun R., Lin H., Hu W.H. P16INK4A as a surrogate biomarker for human papillomavirus-associated oropharyngeal carcinoma: consideration of some aspects // Cancer Sci. – 2013;104(12):1553-1559. doi: 10.1111/cas.12287. Yadav P., Malik R., Balani S., Nigam R.K., Jain P., Tandon P. Expression of p-16, Ki-67 and p-53 markers in dysplastic and malignant lesions of the oral cavity and oropharynx // J Oral Maxillofac Pathol. – 2019;23(2):224-230. doi: 10.4103/jomfp.JOMFP_299_18. Yadav P., Malik R., Balani S., Nigam R.K., Jain P., Tandon P. Expression of p-16, Ki-67 and p-53 markers in dysplastic and malignant lesions of the oral cavity and oropharynx // J Oral Maxillofac Pathol. – 2019;23(2):224-230. doi: 10.4103/jomfp.JOMFP_299_18. Адильбаев Г.Б., Шипилова В.В., Кыдырбаева Г.Ж., Садык Ж.Т., Адильбай Д.Г., Соколенко Е.Г., Медетбекова Э.П. Результаты исследования маркеров пролиферации Ki 67 и р16 у ВПЧ ассоциированных и ВПЧ негативных пациентов раком полости рта и ротоглотки в Казахстане. Онкология и радиология Казахстана. 2016;3:172-175. [G.B. Adilbaev, V.V. Shipilova, G.J. Kydyrbayeva, J.T. Sadyk, D.G. Adilbai, E.G. Sokolenko, E.P. Medetbekova. The results of the study of markers of proliferation of Ki 67 and p 16u HPV associated and HPV negative patients with oral and oropharyngeal cancer in Kazakhstan. Oncology and Radiology of Kazakhstan. 2016;3:172-175. (In Russ.)]. https://oncojournal.kz/wp-content/uploads/2016/2016.3.41_14.pdf Adil'baev G.B., Shipilova V.V., Kydyrbaeva G.Zh., Sadyk Zh.T., Adil'bay D.G., Sokolenko E.G., Medetbekova E.P. Rezul'taty issledovaniya markerov proliferacii Ki 67 i r16 u VPCh associirovannyh i VPCh negativnyh pacientov rakom polosti rta i rotoglotki v Kazahstane. Onkologiya i radiologiya Kazahstana. 2016;3:172-175. [G.B. Adilbaev, V.V. Shipilova, G.J. Kydyrbayeva, J.T. Sadyk, D.G. Adilbai, E.G. Sokolenko, E.P. Medetbekova. The results of the study of markers of proliferation of Ki 67 and p 16u HPV associated and HPV negative patients with oral and oropharyngeal cancer in Kazakhstan. Oncology and Radiology of Kazakhstan. 2016;3:172-175. (In Russ.)]. https://oncojournal.kz/wp-content/uploads/2016/2016.3.41_14.pdf Ивина А.А. Современные представления о плоскоклеточном раке слизистой оболочки рта. Архив патологии. 2020;82(3):55-60. [A/A. Ivina. Modern perspectives of oral squamous cell carcinoma. Russian Journal of Archive of Pathology. 2020;82(3):55-60. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/patol20208203155 Ivina A.A. Sovremennye predstavleniya o ploskokletochnom rake slizistoy obolochki rta. Arhiv patologii. 2020;82(3):55-60. [A/A. Ivina. Modern perspectives of oral squamous cell carcinoma. Russian Journal of Archive of Pathology. 2020;82(3):55-60. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/patol20208203155 Стукань А.И., Чухрай О.Ю., Порханов В.А., Бодня В.Н. Взаимосвязь экспрессии p53 и p16INK4A с клинико-морфологическими характеристиками больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Архив патологии. 2019;81(3):12-18. [A.I. Stukan, O.Yu. Chukhray, V.A. Porkhanov, V.N. Bodnya. Association of the expression of p53 and p16INK4A with the clinical and morphological characteristicsof patients with head and neck squamous cell cancer (in Russian only). Russian Journal of Archive of Pathology. 2019;81(3):12-18. (In Russ.)]. doi: 10.17116/patol20198103112 Stukan' A.I., Chuhray O.Yu., Porhanov V.A., Bodnya V.N. Vzaimosvyaz' ekspressii p53 i p16INK4A s kliniko-morfologicheskimi harakteristikami bol'nyh ploskokletochnym rakom golovy i shei. Arhiv patologii. 2019;81(3):12-18. [A.I. Stukan, O.Yu. Chukhray, V.A. Porkhanov, V.N. Bodnya. Association of the expression of p53 and p16INK4A with the clinical and morphological characteristicsof patients with head and neck squamous cell cancer (in Russian only). Russian Journal of Archive of Pathology. 2019;81(3):12-18. (In Russ.)]. doi: 10.17116/patol20198103112