ВведениеВрожденные пороки (ВП) челюстно-лицевой области в этиологическом понимании являются сложной по клиническому и генетическому составу группой заболеваний, которая включает в себя различные формы: хромосомные, мультифакториальные, моногенные и тератогенные. Несмотря на широкое освещение вопроса о причинах возникновения данных врожденных пороков, исследования взаимосвязи различных экзогенных и эндогенных факторов недостаточно информативны и очень разноречивы [1, 3, 5, 6, 14, 17, 18, 21].Многочисленные литературные данные, полученные в результате семейных и близнецовых исследований, свидетельствуют о существенной роли генетических факторов в развитии ВП ЧЛО. Выявление причин возникновения патологий челюстно-лицевой области, в том числе генетических, является необходимым условием для обоснования и проведения их эффективной профилактики [1, 9, 10, 13, 15, 16, 19, 20].Одним из наиболее распространенных подходов к изучению наследственной предрасположенности к ВП ЧЛО, как и любого другого заболевания многофакторной природы, является изучение ассоциаций между вариантами генетического полиморфизма генов-кандидатов. Среди множества  генетических факторов, влияющих на развитие врожденной патологии человека, важная роль отводится генетическим нарушениям энзимов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, на который особенное влияние оказывает фолиевая кислота [4, 7, 8, 22, 23]. Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) является ключевым ферментом в клеточном метилировании, катализируя необратимое восстановление 5,10-метилен-тетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, который поставляет метальные группы для превращения гомоцистеина в метионин, а также необходим для поддержания паттерна метилирования ДНК.  В работах по исследованию фолатного метаболизма было показано, что дефицит фолата повышает восприимчивость к инфекциям и ассоциирован с различными нарушениями, связанными с активацией клеточной иммунной системы (Тh1 иммунный ответ) [2, 24, 25]. Ген, кодирующий данный фермент, локализован на коротком плече 1 хромосомы (1р36.3), состоит из 11 экзонов и охватывает 20,329 т.п.о. геномной ДН. Изменения в гене MTHFR могут приводить к снижению активности фермента и гипергомоцистеинемии. На настоящий момент идентифицирован ряд полиморфных вариантов в гене MTHFR, наиболее значимыми из которых считаются -677С>Т и -1298А>С [5, 6, 9, 12, 25]. Полиморфный вариант -677С>Т гена MTHFR (замена Ala222Val в каталитическом домене) обуславливает снижение термостабильности и каталитической активности экспрессируемого фермента MTHFR, причем у носителей гетерозиготного варианта сохраняется 60 % от активности нативного фермента, а у носителей гомозиготного варианта — всего 30 [2, 9, 14, 16, 25]. Наличие однонуклеотидной замены -1298А>С (Glu429Ala) приводит к менее резкому снижению каталитической активности, так как у носителей гомозиготного варианта сохраняется до 60 % от активности нативного фермента. Данные однонуклеотидные замены, оказывая влияние на функциональную активность фермента, могут модулировать риск возникновения дефектов заращения невральной трубки, синдрома Дауна, шизофрении, некоторых видов рака  и других заболеваний [11, 12, 16]. Цель — изучить  роль полиморфизмов -1298A>C  и -677C>T гена фолатного цикла MTHFR в формировании врожденной патологии ЧЛО.Материалы и методыПроведен сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей по полиморфизмам -1298А>C  и -677C>T гена MTHFR в группе больных  с врожденной патологией челюстно-лицевой области (n=37)  и группе контроля (n=46) (табл. 1, 2). Таблица 1Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфного локуса -1298A>C гена MTHFR в группе больных с ВП ЧЛО и контрольной группеTable 1. Comparative analysis of the frequencies of genotypes and alleles of the polymorphic locus -1298A> C of the MTHFR gene in patients with congenital pathology of the maxillofacial area  MTHFRОсновная группаКонтрольная группаχ2 p OR CI (95%) абс.частота (%)абс.частота (%)ГенотипыAA1951,31532,62,250,132,180,82—5,89AC1335,130657,320,0080,260,09—0,72CC513,6127,210,0087,321,51—48,51Всего3710046100----АллелиA5168,96166,30,040,851,130,56—2,29C2331,13133,70,040,850,890,44—1,8Всего7410092100----Таблица 2Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфного локуса -677C>T гена MTHFR в группе больных с ВП ЧЛО и контрольной группеTable 2. Comparative analysis of frequencies of genotypes and alleles of the polymorphic locus  -677C> T of the MTHFR gene in patients with congenital malformations of the maxillofacial area MTHFRОсновная группаКонтрольная группаχ2 p OR CI (95 %) абс.частота (%)абс.частота (%)ГенотипыCC1643,22554,30,620,430,640,24—1,67CT2054,11941,30,880,351,670,64—4,4TT12,724,40,00051,00050,610,02—9,15Всего3710046100----АллелиC5270,369750,260,610,790,38—1,66T2229,723250,260,611,270,6—2,67Всего7410092100---- РезультатыВ группе больных с ВП ЧЛО чаще встречается генотип АА по сравнению с группой контроля (51,3 и 32,6 % соответственно), однако различия статистически не достоверны (χ2 = 2,25; р = 0,13). Гетерозиготный генотип АС достоверно чаще встречается в группе контроля (67,4 %) относительно к группе больных с ВП ЧЛО (35,1 %) (χ 2 = 7,32; р = 0,0008). Вместе с тем у больных  с ВП ЧЛО выявлена высокая частота гомозиготного по мутации генотипа CC — 13,6 % (в группе контроля — 2 %). При расчете показателя отношения шансов были получены значения (OR-7,32; CI95%-1,51–48,51), подтверждающие прогностическую значимость мутантного генотипа СС -1298А>C гена MTHFR в отношении риска развития заболевания ВП ЧЛО. Сравнительный анализ частот аллелей полиморфного локуса -1298А>C гена MTHFR не продемонстрировал значительных различий между исследуемыми группами. Так, частота аллеля А в группе больных  с ВП ЧЛО составила 68,9 %, в контрольной — 66,3; частота аллеля С — 31,1 и 33,7 % соответственно. Отсутствие статистических различий между группами по частоте аллелей может объясняться преобладанием у больных гомозиготных генотипов АА и СС, тогда как гетерозиготный генотип АС статистически значимо чаще встречается в контрольной группе. Наблюдаемое в группе больных с ВП ЧЛО распределение генотипов CC (43,2 %), CT (54,1 %) и TT (2,7 %) не имело существенных различий с контрольной группой, где частоты генотипов СС, СТ и ТТ составили 54,3; 41,3 и 4,4 % соответственно. Частота аллелей гена MTHFR в сравниваемых группах статистически значимо не отличалась:  частота аллеля С в группе больных с ВП ЧЛО составила 70,3, в контрольной — 75 %; частота аллеля Т — 29,7 и 25 % соответственно.ВыводыГенетическим маркером врожденной патологии челюстно-лицевой области является генотип СС полиморфного локуса -1298А>C  гена MTHFR.Полученные данные можно использовать в прогнозировании врожденной патологии челюстно-лицевой области с целью проведения лечебно-профилактических мероприятий.